Endothelial Effect of Statin Therapy at a High Dose Versus Low Dose Associated with Ezetimibe / Efeito Endotelial da Terapia com Estatina em Alta Dose versus Baixa Dose Associada à Ezetimiba

Abstract Background: The effect of statins on the endothelial function in humans remains under discussion. Particularly, it is still unclear if the improvement in endothelial function is due to a reduction in LDL-cholesterol or to an arterial pleiotropic effect. Objective: To test the hypothesis that modulation of the endothelial function promoted by statins is primarily mediated by the degree of reduction in LDL-cholesterol, independent of the dose of statin administered. Methods: Randomized clinical trial with two groups of lipid-lowering treatment (16 patients/each) and one placebo group (14 patients). The two active groups were designed to promote a similar degree of reduction in LDL-cholesterol: the first used statin at a high dose (80 mg, simvastatin 80 group) and the second used statin at a low dose (10 mg) associated with ezetimibe (10 mg, simvastatin 10/ezetimibe group) to optimize the hypolipidemic effect. The endothelial function was assessed by flow-mediated vasodilation (FMV) before and 8 weeks after treatment. Results: The decrease in LDL-cholesterol was similar between the groups simvastatin 80 and simvastatin 10/ezetimibe (27% ± 31% and 30% ± 29%, respectively, p = 0.75). The simvastatin 80 group presented an increase in FMV from 8.4% ± 4.3% at baseline to 11% ± 4.2% after 8 weeks (p = 0.02). Similarly, the group simvastatin 10/ezetimibe showed improvement in FMV from 7.3% ± 3.9% to 12% ± 4.4% (p = 0.001). The placebo group showed no variation in LDL-cholesterol level or endothelial function. Conclusion: The improvement in endothelial function with statin seems to depend more on a reduction in LDL-cholesterol levels, independent of the dose of statin administered, than on pleiotropic mechanisms.

Resumo Fundamento: O efeito das estatinas na função endotelial em seres humanos permanece em discussão. Particularmente, ainda carece resposta se a melhora na função endotelial deve-se à redução do LDL-colesterol ou a um efeito pleiotrópico arterial. Objetivo: Testar a hipótese de que a modulação da função endotelial promovida por estatinas é prioritariamente mediada pelo grau de redução do LDL-colesterol, independente da dose de estatina utilizada. Métodos: Ensaio clínico randomizado com dois grupos de tratamento hipolipemiante (16 pacientes/cada) e um grupo placebo (14 pacientes). Os dois grupos ativos foram desenhados para promover graus semelhantes de redução de LDL-colesterol: o primeiro utilizou estatina em alta dose (80 mg, grupo sinvastatina 80) e o segundo em baixa dose (10 mg) associada a ezetimiba (10 mg, grupo sinvastatina 10/ezetimiba) para otimizar o efeito hipolipemiante. A função endotelial foi analisada pela vasodilatação mediada por fluxo (VMF) antes e após 8 semanas de tratamento. Resultados: A redução no LDL-colesterol foi semelhante entre os grupos sinvastatina 80 e sinvastatina 10/ezetimiba (27% ± 31% e 30% ± 29%, respectivamente, p = 0,75). O grupo sinvastatina 80 apresentou incremento da VMF de 8,4% ± 4,3% no basal para 11% ± 4,2% após 8 semanas (p = 0,02). Da mesma forma, o grupo sinvastatina 10/ezetimiba apresentou melhora da VMF de 7,3% ± 3,9% para 12% ± 4,4% (p = 0,001). O grupo placebo não apresentou variação no nível de LDL-colesterol ou da função endotelial. Conclusão: A melhora da função endotelial com uso de estatina parece depender mais da redução do LDL-colesterol, independente da dose de estatina utilizada, do que de mecanismos pleiotrópicos.

Acurácia e precisão do método ultrassonográfico manual de aferição da espessura mediointimal carotídea tendo como referência o método semiautomático / Accuracy and precision of ultrasound manual measurement of carotid intima-media thickness having semiautomatic method as reference / Exactitud y Precisión del Método Ecográfico Manual de Medición del Espesor Mediointimal Carotideo, teniendo como referencia el Método Semiautomático

Fundamento: A tecnologia semiautomática de detecção de bordas para aferição da Espessura Mediointimal Carotídea (EMIC), além de oferecer menor tempo de exame, apresenta mínima variabilidade das medidas.Objetivo: Testar a acurácia e a reprodutibilidade do método manual, tendo o semiautomático como referência.Métodos: Selecionadas mulheres do Ambulatório de Obesidade para aferição da EMIC. A avaliação do método manual (EMICmanual) foi realizada tomando-se a medida máxima do método semiautomático (EMICsamax) como referência, sendo utilizados teste de correlação de Pearson, grau de concordância e variabilidades inter e intraobservador nos dois modelos, além do teste de Kappa. Resultados: Na amostra de 59 participantes, houve forte correlação da medida de EMICmanual com EMICsamax (r = 0,84, p < 0,0001) e boa concordância entre ambos os métodos, dada a pequena média das diferenças de 0,06 ± 0,04 mm das medidas, com limites de concordância no nível 95 por cento entre -0,02 a 0,14 mm. A concordância na definição de aterosclerose subclínica foi moderada, de 53 por cento , (Kappa de 52 por cento p < 0,0001). Observou-se forte correlação com os métodos manual e semiautomático, entre as medidas intra e interobservador e boa reprodutibilidade intraobservador das medidas de EMICmanual, com diferença média de 0,04 ± 0,03 mm e limites de concordância no nível 95 por cento entre -0,02 a 0,10 mm, semelhantemente às medidas de EMICsamax, que se repetiu na reprodutibilidade interobservador. Conclusão: O método manual de aferição da EMIC pôde ser validado como método alternativo ao semiautomático.

Background: The semiautomated ultrasound border detection technology for measurement carotid intima-media thickness (CIMT) provides shorter time of exam and minimal variability measures.Objective: To evaluate the accuracy of the manual method, taking the semiautomated as reference and the reproducibility of the methods.Methods: Data were obtained from women of Ambulatory of Obesity directed to CIMT measurements determination. The evaluation of the manual method (manualCIMT) was performed, taking the maximum thickness of the semiautomated method (samaxCIMT) as reference. The statistical analyses used Pearson correlation, degree of agreement and inter and intraobserver variabilities in the two models and Kappa test.Results: In the sample of 59 women, there was a strong correlation of manualCIMT with samaxCIMT (r = 0.84, p <0.0001) and a good agreement between both methods, given the small mean difference of measures (0.06 ± 0.04 mm), with limits of agreement at 95 percent level between -0.02 to 0.14 mm. The agreement on the definition of subclinical atherosclerosis was moderate, 53 percent (kappa 52 percent, p <0.0001). The correlation between manual and semiautomated measurements in intra and inter-observer analyses was strong. The intraobserver reproducibility for manualCIMT measures was good and similar of interobserver, with a mean difference of 0.04 ± 0.03 mm and limits of agreement at 95 percent level between -0.02 to 0.10 mm. For EMICsamáx similar result was observed. Conclusion: The Manual method of measuring carotid intima-media thickness could be validated as na alternative to semi-automated.

Justificación: La tecnología semiautomática de detección de bordes para medición del Espesor Mediointimal Carotideo (EMIC), además de ofrecer un menor tiempo de examen, presenta mínima variabilidad de las medidas. Objetivo: Poner a prueba la exactitud y la reproducibilidad del método manual, tomando el semiautomático como referencia. Métodos: Se han seleccionadas mujeres en la Clínica de Obesidad para medición de EMIC. La evaluación del método manual (EMICmanual) ha sido realizada tomándose la medida máxima del método semiautomático (EMICsamax) como referencia, ya que se utiliza prueba de correlación de Pearson, grado de concordancia y variabilidades inter e intraobservador en los dos modelos, además de la prueba de Kappa. Resultados: En la muestra de 59 participante, hubo fuerte correlación de la medida de EMICmanual con EMICsamax (r = 0,84, p < 0,0001) y una buena concordancia entre los dos métodos, dado el pequeño promedio de las diferencias de 0,06 ± 0,04 mm de las medidas, con límites de concordancia al nivel del 95% entre -0,02 a 0,14 mm. La concordancia en la definición de aterosclerosis subclínica ha sido moderada, del 53%, (Kappa del 52% p < 0,0001). Se ha observado una fuerte correlación con los métodos manual y semiautomático, entre las medidas intra e interobservador y buena reproducibilidad intraobservador de las medidas de EMICmanual, con diferencia media de 0,04 ± 0,03 mm y límites de concordancia al nivel del 95% entre -0,02 a 0,10 mm, de forma similar a las medidas de EMICsamax, que se repitió en la reproducibilidad inter-observador. Conclusión: El método manual de medición de EMIC puede evaluarse como método alternativo al semiautomático

Influência da aterosclerose subclínica na função diastólica em indivíduos sem doença cardiovascular / Influence of subclinical atherosclerosis on diastolic function in individuals free of cardiovascular disease / Influencia de la aterosclerosis subclínica en la función diastólica en individuos sin enfermedad cardiovascular

FUNDAMENTO: É plausível que a aterosclerose subclínica altere a reserva coronariana e comprometa a função diastólica do ventrículo esquerdo. Entretanto, a associação entre os estágios subclínicos da aterosclerose e a função diastólica não foi estabelecida em indivíduos livres de doença cardiovascular. OBJETIVO: Testar a hipótese de que a aterosclerose subclínica tenha uma associação negativa com a função diastólica. MÉTODOS: Indivíduos > 35 anos de idade, sem doença cardiovascular, com pressão arterial normal e teste de esforço na esteira negativo, foram selecionados para avaliação da espessura da camada íntima-média (EIM) carotídea através de ultrassonografia e dos parâmetros de função diastólica através de ecocardiografia, primariamente a razão E'/A' através do Doppler tecidual. RESULTADOS: Quarenta e oito indivíduos, com idade de 56 ± 10 anos, 67 por cento do sexo feminino foram estudados. A EIM carotídea apresentou uma correlação negativa significante com a razão E'/A' no Doppler tecidual (r = - 0,437, p = 0,002). Indivíduos no quarto quartil da EIM apresentavam uma razão E'/A' significantemente mais baixa no Doppler tecidual (0,76 ± 0,25), quando comparados a indivíduos no primeiro (1,2 ± 0,29), segundo (1,2 ± 0,36) e terceiro quartis (1,1 ± 0,25) - p = 0,002. A EIM carotídea no quarto quartil (> 0,8 mm) foi preditor independente da razão E'/A' (p = 0,02), após ajustes para variáveis potencialmente confundidoras, tais como idade, sexo feminino, circunferência da cintura, pressão arterial diastólica, HDL-colesterol e Risco de Framingham. CONCLUSÃO: O estágio inicial da doença arterial aterosclerótica está negativamente associado com os parâmetros de função diastólica em indivíduos saudáveis, independente da idade e características clínicas.

BACKGROUND: It is plausible that subclinical atherosclerosis alters coronary reserve and impairs diastolic function of the left ventricle. However, the relationship between subclinical stages of atherosclerosis and diastolic function has not been established in subjects free of cardiovascular disease. OBJECTIVE: To test the hypothesis that subclinical atherosclerosis has a negative association with diastolic function. METHODS: Individuals > 35 years old, free of cardiovascular disease, with normal blood pressure and negative treadmill stress test, were selected to have common carotid intima-media thickness (IMT) assessed by ultrasound and parameters of diastolic function by echocardiography, primarily tissue Doppler E'/A' ratio. RESULTS: Forty-eight subjects were studied, aged 56 ± 10 years, 67 percent females. Composite common carotid IMT had a significant negative correlation with tissue Doppler E'/A' ratio (r = - 0.437, p = 0.002). Individuals in the fourth quartile of IMT had a significant lower tissue Doppler E'/A' ratio (0.76 ± 0.25), as compared with the first (1.2 ± 0.29), second (1.2 ± 0.36) and third quartiles (1.1 ± 0.25) - p = 0.002. Composite common carotid IMT in the fourth quartile (> 0.8 mm) independently predicted E'/A' ratio (p = 0.02), after adjustment for potentially confounding variables, such as age, female gender, waist circumference, diastolic blood pressure, HDL-cholesterol and Framingham Risk. CONCLUSION: Early stage of subclinical atherosclerotic disease is negatively associated with diastolic function parameters in healthy individuals, regardless of age and clinical characteristics.

FUNDAMENTO: Es plausible que la aterosclerosis subclínica altere la reserva coronaria y comprometa la función diastólica del ventrículo izquierdo. Entre tanto, la asociación entre los niveles subclínicos de la aterosclerosis y la función diastólica no fue establecida en individuos libres de enfermedad cardiovascular. OBJETIVO: Testear la hipótesis de que la aterosclerosis subclínica tenga una asociación negativa con la función diastólica. MÉTODOS: Individuos > 35 años de edad, sin enfermedad cardiovascular, con presión arterial normal y test de esfuerzo en la cinta negativo, fueron seleccionados para evaluación del espesor de la capa íntima-media (EIM) carotídea a través de ultrasonografía y de los parámetros de función diastólica a través de ecocardiografia, primariamente a razón E'/A' a través del Doppler tisular. RESULTADOS: Cuarenta y ocho individuos, con edad 56 ± 10 años, 67 por ciento del sexo femenino. La EIM carotídea presentó una correlación negativa significativa con la razón E'/A' en el Doppler tisular (r = - 0,437, P = 0,002). Individuos en el cuarto cuartil de la EIM presentaban una razón E'/A' significativamente más baja en el Doppler tisular (0,76 ± 0,25), cuando fueron comparados a individuos en el primero (1,2 ± 0,29), segundo (1,2 ± 0,36) y tercer cuartiles (1,1 ± 0,25) - P = 0,002. La EIM carotídea en el cuarto cuartil (> 0,8 mm) fue predictor independiente de la razón E'/A' (P = 0,02), después de ajustes para variables potencialmente confundidoras, tales como edad, sexo femenino, circunferencia de la cintura, presión arterial diastólica, HDL-colesterol y Riesgo de Framingham. CONCLUSIÓN: El nivel inicial de la enfermedad arterial aterosclerótica está negativamente asociado a los parámetros de función diastólica en individuos sanos, independientemente de la edad y características clínicas.